Việc thăm dò và thực dân hóa vùng Cascade của người châu Âu di cư và Mỹ được đẩy nhanh hơn qua việc thành lập một tiền đồn thương mại lớn của Công ty Vịnh Hudson tại Fort Vancouver, bên bờ phải của sông Columbia, đối diện với vị trí của Portland ngày nay. Từ địa điểm này, việc buôn bán lông thú có thể được tổ chức trong phần lớn khu vực. Do đó, bằng cách băng qua tuyến đường mà ngày nay đã trở thành đường mòn Siskiyou, những người đánh bẫy Mỹ gốc Âu đầu tiên khám phá Nam Cascades vào những năm 1820 và 1830, thiết lập những con đường mòn gần hồ Crater, núi McLoughlin, hồ Medicine, núi Shasta và đỉnh Lassen. Đồng thời, việc khai thác gỗ bắt đầu quy mô lớn khi một xưởng cưa được xây dựng ở Fort Vancouver, xuôi dòng với dãy núi trên sông Columbia. Cảng ngay lập tức trở thành một trung tâm đóng tàu và là một vấn đề lớn đối với Công ty Vịnh Hudson. Tàu vận tải thương mại với đích đến Quần đảo Hawaii.[49]

Bản đồ minh họa tranh chấp ở biên giới Oregon giữa tiểu bang Oregon (Hoa Kỳ) và Quận Columbia (Vương quốc Liên hiệp Anh và Ireland).
Màu xanh: York Factory Express trên Vịnh Hudson ở Manitoba ngày nay
Màu hồng: Đường mòn Oregon, phần cuối cùng chạy dọc theo sông Columbia
Phân chia lục địa

Lịch sử chính trị của Tây Bắc Thái Bình Dương nổi bật nhất khi Cascade được đề xuất như một đường phân thủy trong Tranh chấp biên giới Oregon năm 1846. Hoa Kỳ từ chối đề nghị này và khẳng định rằng đó là bắc vĩ tuyến 49 cắt dãy núi ngay phần phía bắc của núi Baker. Suốt cuộc xung đột cho đến khi thành lập thuộc địa British Columbia vào năm 1858, tuyến York Factory Express của công ty Hudson dùng đi theo sông Okanagan chảy dọc theo sườn phía đông của Cascades rồi đến lưu vực Columbia. Đèo núi ít sử dụng. Chỉ có đèo Col Naches, dùng chuyển gia súc và ngựa đến Fort Nisqually và đèo Col Yakima mà công ty Hudson hay đi qua.[58] Phần lớn những người định cư ở dãy Cascade, cho đến những năm 1840 đến từ Vương quốc Anh, một nửa còn lại là Pháp, người Mỹ bản địa, một số người Hawaii, người da đen và người Scotland lập nên địa điểm quan trọng của Công ty Vịnh Hudson.

Bất chấp sự giúp đỡ của người da đỏ bản địa để vượt qua dãy núi, George Curry, một trong những nhà báo đầu tiên từ Oregon, đã viết vào năm 1846 như sau[59]:

"Vượt qua dãy núi Rocky, dãy núi Bear River, núi Bleues là không thể khó bằng so với Cascades. Ở đây, không có đèo. Bạn đối diện với những ngọn núi cao và leo lên chúng; không có cách nào để vượt qua hoặc tránh chúng, và mỗi lần thành công trước đó, bạn hãy tưởng tượng mình đang ở đầu nguồn trong dãy núi."

Việc thực dân hóa ở dãy núi ven biển Oregon đã không diễn ra cho đến cuối những năm 1840, hoạt động ban đầu không đáng kể. Theo Hiệp định Oregon, dòng người di cư gia tăng dọc theo đường mòn Oregon và các đèo, các thung lũng thứ cấp của Tiểu bang Washington hiện nay đã dần được khám phá và định cư. Đường sắt rút ngắn thời gian để đến nơi này. Tại British Columbia, lịch sử được đánh dấu từ năm 1858 đến 1860 bởi hẻm núi vàng Fraser và tuyến đường Cariboo nổi tiếng của nó cũng như bởi các dấu vết hoạt động của Công ty Vịnh Hudson: từ hẻm núi đến vùng nội địa, đường mòn Dewdney và những con đường mòn cổ xưa nối liền thung lũng Similkameen và Okanagan ở phía đông. Chi nhánh chính phía nam của Đường sắt Thái Bình Dương Canada đi vào dãy núi qua Đèo Coquihalla, một trong những khu vực hiểm trở và nhiều tuyết nhất trong dãy núi Duyên hải Thái Bình Dương. Tuyến đường Barlow là con đường đầu tiên được thiết kế đặc biệt cho những người định cư Mỹ vào năm 1845, và là đoạn cuối cùng của đường mòn Oregon, thay cho việc họ phải đi xuống các con đường nguy hiểm của dãy Cascades ở Columbia. Con đường bắt đầu từ sông Hood, đi dọc theo sườn phía nam của núi Hood tại Government Camp và kết thúc tại Thành phố Oregon.[60] Để sử dụng dịch vụ đi lại, cần phải trả số tiền năm đô la cho mỗi lần đi xe, nhưng nó vẫn rất phổ biến vào thời điểm đó. Cuối cùng, tuyến đường sắt Applegate được tạo ra để tránh các thác ghềnh của Cascades. Nó chạy theo phần lớn đường mòn California, băng qua Nevada, trước khi chuyển hướng tây bắc về phía Ashland. Từ đó, nó đi về phía bắc theo đường Siskiyou để về phía thung lũng Willamette.

Năm 1852, Tổng thống Millard Fillmore quyết định xây dựng một tuyến đường sắt quân sự đến Thái Bình Dương, phân bổ 20.000 đô la cho dự án này và do Jefferson Davis chỉ đạo. Thống đốc lãnh thổ Washington là Isaac Stevens, chịu trách nhiệm cho việc nghiên cứu khu vực phía bắc (Khảo sát đường sắt Bắc Thái Bình Dương), khoảng 47 ngày hoặc 49 ngày ở phía bắc vĩ tuyến. Ông giao nhiệm vụ tìm con đường đi qua Cascades cho George McClellan, người đã phục vụ với lòng dũng cảm tận tụy trong Chiến tranh Hoa Kỳ-México. Tuy nhiên, ông này nghe theo sau khi tham khảo ý kiến của người Amerindia, họ giải thích cho ông ta rằng không thể tạo một con đường băng qua dãy núi vì hiểm trở và tuyết dày bao phủ. McClellan đã chọn con đường qua Yakima Pass một cách bất chấp, nhưng chọn lựa đó không phù hợp. Ông bị miễn nhiệm vụ và công việc bắt đầu vào tháng 7 năm 1853. Tuyến đường cuối cùng đã được hoàn thành vào tháng 10, thông qua đường đèo Naches, nhờ vào nỗ lực phối hợp của hai đội ở mỗi bên của đường đèo. McClellan trở lại đường sắt, không ngần ngại bày tỏ sự ngưỡng mộ của ông bằng cách so sánh công ty này trong việc xây dựng với những con đường quân sự được xây bởi quân Pháp của Napoléon I.[61] Tuy nhiên, phần đường này không được kết hợp với tuyến đường sắt xuyên lục địa đầu tiên và tuyến đường dần rơi vào tình trạng không sử dụng được.[62]

Nạn phá rừng tăng tốc kể từ năm 1849 với sự kiện cơn sốt vàng ở California và sau động đất San Francisco vào năm 1906. Mỗi thời điểm mùa hè, ở Seattle, Portland và Tacoma, và các nơi khác tràn ngập bởi khói tạo ra từ nạn phá rừng. Thông Oregon bị coi là một nguồn tài nguyên vô tận. Nó được xuất khẩu tới 67 quốc gia và ba tuyến đường sắt băng qua dãy núi đến Trung Tây để đáp ứng nhu cầu quốc gia.[63]

Mỏ đồng Holden, được đặt theo tên của James Henry Holden, người đã mua lại địa điểm này vào năm 1896, đã có lãi vào năm 1937. Năm sau đó, 2.000 tấn quặng nguyên chất được khai thác mỗi ngày và sản lượng đồng của tiểu bang Washington tăng từ 64.000 tấn lên 6 triệu tấn. Vào thời điểm đó, trầm tích đã che dấu mỏ kim loại đơn lớn nhất ở vùng Tây Bắc Thái Bình Dương. Công ty Howe cho xây dựng một thị trấn ở bờ bắc Railroad Creek. Tuy nhiên, giá đồng giảm sau Chiến tranh thế giới thứ hai đã dẫn đến việc đóng cửa mỏ[64][65] vào năm 1957.